Kønsforskel i inflammatorisk respons ved hjernerystelse

Nyt canadisk studie fra 2020 viser, at der er forskel på, hvordan mænd og kvinder bliver påvirket i hjernen ved en hjernerystelse til trods for, at de udviser samme symptomer. Forskellen skyldes den inflammatoriske respons, som opstår i mænd og kvinders hjerner.

Kønsforskel ved hjernerystelse

Det canadiske studie undersøgte 20 mandlige og 20 kvindelige kontaktsportsudøvere (fodbold, hockey, basket, mv.), som alle har udvist samme symptomer inden for 7 dage efter en sportsrelateret hjernerystelse. Forskerne bag studiet ønskede at undersøge, hvordan inflammation efter en skade hænger sammen med symptomdannelsen. Dette gjorde de ved at måle på niveauet af en række forskellige inflammatoriske biomarkører i blodet på de 40 atleter. Disse biomarkører anses som udtryk for mængden af inflammation i hjernen2.

Inflammatorisk respons har betydning for en patients bedring

Forskning i sværere traumatiske hjerneskader har påvist, at en skade ikke kun vil påvirke hjernens nerveceller, men også støtteceller1 Andre studier indikerer, at samme processer gør sig gældende i tilfælde af hjernerystelse2,3,4. En hjernerystelse vil resultere i aktivering af støttecellerne som en del af kroppens naturlige respons på skaden. Denne respons fra støttecellerne er inflammatorisk, hvilket betyder, at der er tale om betændelse. Den inflammatoriske respons er afgørende for, hvordan en patient får det bedre efter en skade, da støttecellerne bl.a. fjerner uhensigtsmæssige stoffer i og uden for cellerne og samtidig igangsætter regenerering5,6. Ikke desto mindre kan ukontrolleret inflammatorisk respons også få konsekvenser for hjernen5. Der er dog stadigvæk behov for mere forskning for præcist at kunne klarlægge, hvilke inflammatoriske processer, og i hvilket omfang disse beskytter og genopbygger hjernen efter en skade versus det modsatte, samt hvordan de præcist hænger sammen med symptomerne2,3.

Forskel på mænd og kvinder ved hjernerystelse

Resultaterne af det canadiske studie indikerer, at der er forskel på den inflammatoriske respons, som opstår i hjernen på mænd og kvinder efter en sportsrelateret hjernerystelse. Sådanne forskelle forekom til trods for, at alle de undersøgte personer viste ensartede symptomer og bedring efter skaden2.

Det er i den sammenhæng bemærkelsesværdigt, at forskningen på området hidtil sjældent har kontrolleret for eventuelle kønsforskelle2, også selvom studier har observeret en forskel i kønnenes immun-respons som følge af genetiske, miljømæssige og hormonelle forskelle7,8.

Inflammatoriske biomarkører forklarer forskellige symptomer

 Af det canadiske studie fremgik det mere specifikt, at der var forskel på kønnene i forhold til hvilke inflammatoriske biomarkører, der kunne associeres med symptomdannelsen. Hos kvinder hang en større symptomdannelse sammen med en opregulering af biomarkøren MCP-4 og  en nedregulering af biomarkørerne IFN-g, TNF-a og MPO i blodet. Denne sammenhæng så anderledes ud hos mænd. De mænd, som oplevede størst symptombyrde, havde nemlig omvendt en opregulering af IFN-g i blodet. Denne biomarkør lod til at være den eneste, som hang signifikant sammen med symptomdannelsen2.

Desuden fandt forskerne forskelle i, hvilke symptomer disse biomarkører kunne forbindes med hos henholdsvis kvinder og mænd – kognitive, emotionelle, træthedsrelaterede eller somatiske. Hos mænd forklarede niveauet af IFN-g 61% af sammenhængen mellem biomarkører og symptomer, og denne vedrørte i høj grad de kognitive symptomer. 25% af sammenhængen kunne desuden forklares ved en opregulering af biomarkørerne IL-8, MCP-4 og TARC. Denne opregulering hang mest af alt sammen med øgede emotionelle symptomer. Det er dog vigtigt at have in mente, at sidstnævnte effekt var langt mindre end den førstnævnte IFN-g.

Hos kvinder kunne 55% af sammenhængen mellem biomarkører og symptomer af den tidligere nævnte nedregulering af IFN-g, TNF-a og MPO og opregulering af MCP-4 forklares. Disse biomarkører hang sammen med alle fire symptom-kategorier, men i højeste grad de somatiske symptomer og i laveste grad de kognitive. På et mere overordnet plan lod sammenhængen mellem biomarkører og symptombyrde desuden til at være nemmere at generalisere på tværs af kvinder end på tværs af mænd2.

Overraskende resultater

Den canadiske forskningsgruppe pointerer, at nedreguleringen af biomarkører hos kvinder er overraskende, idet størstedelen af tidligere studier har peget på, at et højere niveau af inflammatoriske biomarkører vil øge symptombyrden6. Anden forskning har desuden fundet, at kvinder generelt har større inflammatorisk respons i tilfælde af en skade8. I den forbindelse hævder forskerne, at disse modstridende resultater bl.a. kan skyldes en manglende skelnen mellem kønnene i tidligere studier2. Hvis der ikke bliver skelnet mellem mænd og kvinder, vil bl.a. opreguleringen af IFN-g hos mænd og nedreguleringen af det samme hos kvinder selvsagt kunne udligne de samlede resultater. Et repræsentativt udsnit af flere mænd vil i den sammenhæng formentligt påvise en større samlet opregulering.

Desuden belyser tidligere studier, at den inflammatoriske respons består af så komplekse processer, at den samme skade kan medføre både op- og nedreguleringer af inflammatoriske biomarkører. Dette kan imidlertid også bidrage til modstridende resultater3,9.

Hvad kan vi bruge det canadiske studie til

Studiets resultater bekræfter altså, at inflammatorisk respons kan have en klinisk relevans i forhold til de symptomer en hjernerystelsesramt oplever efter en skade. Og så peger de på, at det kan være vigtigt at tage højde for kønsforskelle i undersøgelsen og tolkningen af biomarkør-målinger2.  

Det vil dog være nødvendigt at foretage meget mere forskning på området bl.a. for at bekræfte resultaterne af det canadiske studie og for at undersøge de bagvedliggende årsager til kønsforskellene, som endnu er uvisse2. I den forbindelse er menstruationscyklussen foreslået som én mulig årsag, der på grund af de hormonelle processer muligvis bidrager til variationen10,11,12. En forskel i kvinde- og mandekroppens stress-systemer kan også påvirke kønnenes inflammatoriske respons forskelligt. Men en sådan sammenhæng er endnu for kompleks til, at man kan sige noget med sikkerhed2.

Kilder

1: Hickman S, Izzy S, Sen P, Morsett L, Khoury JE. Microglia in neurodegeneration. Nature Neuroscience. 2018;21:1359-69. https://www.nature.com/articles/s41593-018-0242-x.

2: Di Battista AP, Churchill N, Rhind SG, Richards D, Hutchison MG. The relationship between symptom burden and systemic inflammation differs between male and female athletes following concussion. BMC Immunology. 2020;21(11):1-11.

3: Ebert SE, Jensen P, Ozenne B, Arman S, Svarer C, Stenbaek DS, Møller K, Dyssegaard A, Thomsen G, Steinmetz J, Forchhammer BH, Knudsen GM, Pinborg LH. Molecular imaging of neuroinflammation in patients after mild traumatic brain injury: a longitudinal 123I-CLINDE single photon emission computed tomography study. European J Neurol. 2019;26(12):1426-32. https://doi.org/10.1111/ene.13971.

4: Coughlin JM, Wang Y, Minn I, Bienko N, Ambinder EB, Xu X, Peters ME, Dougherty JW, Vranesic M. Imaging of glial cell activation and white matter integrity in brains of active and recently retired National Football League players. JAMA Neurol. 2017;74:67–74. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27893897.

5: Simon DW, McGeachy M, Bayır H, Clark RSB, Loane DJ, Kochanek PM. Neuroinflammation in the evolution of secondary injury, repair and chronic neurodegeneration after traumatic brain injury. Nat Rev Neurol. 2017;13(3):171-91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5675525/.

6: Rathbone ATL, Tharmaradinam S, Jiang S, Rathbone MP, Kumbhare DA. A review of the neuro- and systemic inflammatory responses in post concussion symptoms: introduction of the ‘post-inflammatory brain syndrome’ PIBS. Brain Behav Immun. 2015;46:1–16. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2015.02.009.

7: Fish EN. The X-files in immunity: sex-based differences predispose immune responses. Nat Rev Immunol. 2008;8(9):737–44.

8: Klein SL, Flanagan KL. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol. 2016;16(10):626–38.

9: Di Battista AP, Churchill N, Rhind SG, Richards D, Hutchison MG. Evidence of a distinct peripheral inflammatory profile in sport-related concussion. J Neuroinflammation. 2019;16(1):17.

10: Chaireti R, Lindahl TL, Bystrom B, Bremme K, Larsson A. Inflammatory and endothelial markers during the menstrual cycle. Scand J Clin Lab Invest. 2016;76(3):190-4.

11: Oertelt-Prigione S. Immunology and the menstrual cycle. Autoimmun Rev. 2012;11(6-7):486-92.

12: Sikora J, Mielczarek-Palacz A, Kondera-Anasz Z, Strzelczyk J. Peripheral blood proinflammatory response in women during menstrual cycle and endometriosis. Cytokine. 2015;76(2):117-22.