Ændringer i hjernens støtteceller – inflammation

I hjernen findes to typer celler. Den ene er neuroner, som er nerveceller, der sender og modtager elektriske signaler. Den anden er gliaceller, som bl.a. støtter og holder sammen på nervevævet. Derfor kaldes gliaceller også støtteceller. Det er afgørende for hjernens funktion, at der er et tæt samspil mellem de to typer celler.

Der findes forskellige slags støtteceller, og overordnet set er der tale om to kategorier; makroglia og mikroglia. Disse har hver deres funktioner. Olygodendrocytter og astrocytter er to slags makroglia. Olygodendrocytter omslutter axoner og varetager den vigtige proces, der kaldes myelinering1. Her danner fedtstof og protein tilsammen en beskyttende myelinskede om axonerne. Denne øger signal-styrken på impulserne, der bliver sendt fra axonet, og dermed bliver informationsoverførslen mellem neuroner mere effektiv. Myelinering af hjernen er først færdig op gennem ens tyvere, og det er myelinens hvidlige udtryk, som giver navn til hjernens og rygmarvens hvide substans. Der findes nemlig mange myelinerede axoner i hvid substans. Astrocytterne vedligeholder neuronernes arbejdsmiljø ved at overvåge koncentrationen af ladede partikler (de såkaldte ioner) og signalstoffer (neurotransmittere) omkring neuronerne og kan også påvirke processerne i synapsespalten. De sørger desuden for, at cellerne får ilt fra blodkar og hjælper med at reparere skadet nervevæv. Mikroglia kan siges at fungere som hjernens primære immunforsvar1,2. Derfor er det bl.a. mikroglias opgave at opdage forandringer i cellemiljøet og at holde cellemiljøet rent ved at fjerne døde neuroner og andre unødige eller fremmede substanser fra hjernen3.

Når en person får en hjernerystelse, vil ikke alene neuroner, men også støttecellerne blive påvirket. Det skyldes, at støttecellerne bliver sat i arbejde, når hjernen udsættes for skade, og der opstår inflammation. Inflammation betyder betændelse, og er en del af kroppens respons på skade. Både for lidt og for meget inflammatorisk respons kan få konsekvenser for hjernen4.

Hvordan påvirker en hjernerystelse støttecellerne?

Når hjernen påføres mekaniske kræfter, kan det bl.a. medføre en skade på cellemembraner, blodkar og hjernens såkaldte blod-hjerne barriere, som beskytter mod, at fremmedartede stoffer i blodet potentielt skader hjernen. Dette medfører en række sekundære reaktioner såsom ændringer i energiomsætningen. I kølvandet følger en række inflammatoriske reaktioner som aktivering af mikroglia og astrocytter og tilkaldelse til ”rengøring” og regenerering. Mikroglia-aktivering er den første inflammatoriske respons, som indikerer, at cellerne undersøger, hvordan man kan skille sig af med en skade4.

I de foreliggende årtier har man vidst, at øget aktivering af mikroglia forekommer ved sværere hjerneskader3, men inden for de seneste år er nogle af de første studier begyndt at undersøge inflammatorisk respons ved hjernerystelse. Studierne indikerer, at der forekommer lignende processer i støttecellerne i tilfælde af hjernerystelse 5,6,7,8. Ikke desto mindre er det stadigvæk et forskningsområde, som er ganske ungt.

Stigning i mængden af inflammatoriske biomarkører

Et eksempel på området er en dansk in vivo-undersøgelse af vågne, levende mennesker. Der er tale om et lille, præliminært studie, der har undersøgt 36 personer. Heraf havde 14 personer hjernerystelse uden observerede strukturelle ændringer i hjernen, mens de resterende 22 personer fungerede som kontrolgruppe. Undersøgelsen har påvist, hvordan slag mod hovedet, som medfører hjernerystelse, også vil medføre ændringer i hjernens støtteceller. Studiet har fokuseret på mængden af translocator-protein (TSPO) i mikroglia og astrocytter, når hjernen udsættes for skade. Dette protein findes kun i mindre mængder i raskt hjernevæv. TSPO er en biomarkør, der viser, om der er inflammation i en celle5. I studiet ser man en stigning i mængden af TSPO, som er uafhængig af skade på neuronernes struktur5. Disse resultater stemmer overens med et studie af amerikanske football-spillere, som ved hjælp af PET-scanninger har påvist et øget TSPO-niveau i hjernen flere år efter, at spillerne har fået gentagende hjernerystelser6.

Studiet finder i den sammenhæng en tendens til, at scanninger af patienter, som oplever symptomer 3-4 måneder efter hjernerystelse, viser en mere vedvarende stigning af TSPO-niveauet. En mulig udlægning er, at hjernens inflammatoriske reaktion kan have en indvirkning på omfanget af ens symptomer på sigt5. Det skyldes nok netop, at den inflammatoriske reaktion er afgørende for, om gliaceller f.eks. får fjernet nedbrudt materiale og generelt får afhjulpet de skader, som en hjernerystelse kan medføre i hjernen4,9. Desuden har både dyremodeller og undersøgelser foretaget på mennesker vist, at TSPO-niveauet kan forblive øget selv efter fuldkommen symptombedring6,10. Flere rotteforsøg har demonstreret, at inflammation efter en hjerneskade må påvirke, hvordan ens symptomer udvikler sig og forbedres11,12,13. Men den præcise sammenhæng mellem inflammatorisk respons og symptomdannelse lader dog stadigvæk ikke til at være fastlagt, og særligt ikke i forhold til hjernerystelse, hvor der endnu kun er foretaget et begrænset antal undersøgelser5,14.

I den forbindelse er det også stadig uvist præcist, hvordan den inflammatoriske respons er afgørende for hjernens bedring efter en skade. Ingen undersøgelser af mennesker er f.eks. kommet frem til, om en øget mængde TSPO er udtryk for skadelige eller beskyttende inflammatoriske processer, og dertil om en forhindring af processerne vil resultere i forbedrede eller forværrede symptomer efter en hjernerystelse5.

Ureguleret inflammatorisk respons

Inflammationen er altså en del af kroppens naturlige svar på skade og repræsenterer i første omgang en nyttig reaktion, da den vil aktivere mikroglia og astrocytter og således igangsætte fjernelse af ”snavs” i cellerne og regenerering. Men omvendt kan en ureguleret inflammation lede til kronisk inflammation, hvilket igen kan lede til uhensigtsmæssig celledød og degenerering af cellerne4.

Det tidligere nævnte danske studie peger på, at hjernerystelsespatienter kan opleve længerevarende inflammation selv efter bedring af symptomer5. I dette tilfælde dækker længerevarende inflammation over målinger foretaget 3-4 måneder efter skaden. Det kan dog være svært at sige, om de målinger reelt repræsenterer en kronisk inflammation. Derfor er sammenhængen mellem degenerering af celler og hjernerystelse imidlertid stadigvæk uafklaret5.

Forklarer inflammatorisk respons de langvarige symptomer?

I en oversigtsartikel fra 2015 undersøger forfatterne det faktum, at symptomer såsom hovedpine, træthed og svimmelhed, der tit opstår som følge af en hjernerystelse, også kan opstå, uden at der har været tale om en skade mod hovedet. Forfatterne argumenterer for, at det netop er den neuroinflammatoriske respons, udtrykt bl.a. ved en øget mængde inflammatoriske biomarkører, som er årsagen til symptomerne. De foreslår, at man i stedet for at tale om ’det postcommotionelle syndrom (PCS), taler om det post-inflammatoriske hjernesyndrom (PIBS). Dette begreb skulle så benyttes som en overordnet betegnelse for de lidelser, der alle medfører inflammation i cellerne og derfor kan lede til ensartede symptomer9. Men der er behov for flere studier, der belyser disse sammenhænge. Når vi forstår bagvedliggende årsager for de langvarige symptomer, bliver vi bedre i stand til at udvikle behandlingsmetoder, f.eks. antiinflammatorisk medicin.

Kontrol for kønsforskelle i inflammatorisk respons

I et canadisk studie fra 2020 foretaget på atleter, som netop undersøger andre biomarkører, finder de en forskel på, hvordan mænds og kvinders hjerner udviser inflammatorisk respons – og dette til trods for, at de 20 mænd og 20 kvinder, der blev undersøgt, viste ensartede symptomer og bedring efter skaden. Hos kvinder var en større symptomdannelse associeret med opregulering af den inflammatoriske biomarkør MCP-4, men med en nedregulering af biomarkører IFN-g, TNF-a og MPO i blodet. Hos mænd lod sammenhængen til at lyde omvendt for biomarkør IFN-g; jo mere IFN-g i blodet, des større symptombyrde. Desuden forklarede mængden af inflammatoriske biomarkører hos mænd i højest grad de kognitive symptomer, mens de hos kvinderne hang mere sammen med de fysiske symptomer.

Sådanne fund indikerer, at det kan være nødvendigt at kontrollere for køn for at opnå retvisende resultater i undersøgelser af sammenhængen mellem de inflammatoriske biomarkører og symptomer7.

Behov for mere forskning

Man har særligt benyttet sig af dyremodeller i forskningen af inflammation i cellerne efter en hjernerystelse. Derudover er det blevet muligt at foretage in vivo-undersøgelser af levende, vågne mennesker. Her benytter man sig af et biokemisk stof, en ligand, som injiceres i blodet. Dette stof vil binde sig til forskellige biomarkører for inflammation4,5. I det danske studie ses et eksempel på ligand, 1,2,3 I-CLINDE, som vil binde sig til TSPO. På PET eller SPECT-scanninger kan man se, hvor meget protein, stoffet har kunnet binde sig til, og derved får man viden om hjernens inflammatoriske respons5. Forskere arbejder desuden med at undersøge andre biomarkører, der kan afsløre inflammation i hjernen7,9,14.

Men der er stadigvæk stort behov for mere viden og forskning på området, både generelt i forhold til  neuroinflammation, og dernæst af effekterne ved anti-inflammatoriske behandlingsmuligheder9. Meget af vores viden stammer fra forskning i sværere former for hjerneskader. Og selv om der er visse paralleller, har vi brug for at lære meget mere om, hvad der sker specifikt ved hjernerystelse, herunder de personer, som udsættes for en enkelt hjernerystelse og hvilke inflammatoriske konsekvenser, det vil medføre.

Kilder

1: Purves D, Cabeza R, Huettel S, LaBar K, Platt ML, Woldorff M. Appendix. I: Purves et al., Principles of Cognitive Neuroscience. 2012;2:539-58. Oxford: Sinauer Associates.

2: Purves D, Cabeza R, Huettel S, LaBar K, Platt ML, Woldorff M. Evolution and Development of Brain and Cognition. I: Purves et al., Principles of Cognitive Neuroscience. 2012;2:503-38. Oxford: Sinauer Associates.

3: Hickman S, Izzy S, Sen P, Morsett L, Khoury JE. Microglia in neurodegeneration. Nature Neuroscience. 2018;21:1359-69. https://www.nature.com/articles/s41593-018-0242-x.

4: Simon, DW, McGeachy M, Bayır H, Clark RSB, Loane DJ, Kochanek PM. Neuroinflammation in the evolution of secondary injury, repair and chronic neurodegeneration after traumatic brain injury. Nat Rev Neurol. 2017;13(3):171-91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5675525/.

5: Ebert SE, Jensen P, Ozenne B, Arman S, Svarer C, Stenbaek DS, Møller K, Dyssegaard A, Thomsen G, Steinmetz J, Forchhammer BH, Knudsen GM, Pinborg LH. Molecular imaging of neuroinflammation in patients after mild traumatic brain injury: a longitudinal 123I-CLINDE single photon emission computed tomography study. European J Neurol. 2019;26(12):1426-32. https://doi.org/10.1111/ene.13971.

6: Coughlin JM, Wang Y, Minn I, Bienko N, Ambinder EB, Xu X, Peters ME, Dougherty JW, Vranesic M. Imaging of glial cell activation and white matter integrity in brains of active and recently retired National Football League players. JAMA Neurol. 2017;74:67–74. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27893897.

7: Di Battista AP, Churchill N, Rhind SG, Richards D, Hutchison MG. The relationship between symptom burden and systemic inflammation differs between male and female athletes following concussion. BMC Immunology. 2020;21(11):1-11. https://doi.org/10.1186/s12865-020-0339-3.

8: Di Battista AP, Churchill N, Rhind SG, Richards D, Hutchison MG. Evidence of a distinct peripheral inflammatory profile in sport-related concussion. J Neuroinflammation. 2019;16(17):1-12. https://doi.org/10.1186/s12974-019-1402-y.

9: Rathbone ATL, Tharmaradinam S, Jiang S, Rathbone MP, Kumbhare DA. A review of the neuro- and systemic inflammatory responses in post concussion symptoms: introduction of the ‘post-inflammatory brain syndrome’ PIBS. Brain Behav Immun. 2015;46:1–16. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2015.02.009.

10: Mountney A, Boutté AM, Cartagena CM, Flerlage WF, Johnson WD, Rho C, Lu XC, Yarnell A, Marcsisin S, et al. Functional and molecular correlates after single and repeated rat closed-head concussion: indices of vulnerability after brain injury. J Neurotrauma 2017;34(19):2768–89. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28326890.

11: Norimatsu Y, Ohmori T, Kimura A, Madoiwa S, Mimuro J, Seichi A, Yatomi Y, Hoshino Y, Sakata Y. FTY720 improves functional recovery after spinal cord injury by primarily nonimmunomodulatory mechanisms. The American journal of pathology. 2012;180(4):1625–1635. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22417787.

12: Lee KD, Chow WN, Sato-Bigbee C, Graf MR, Graham RS, Colello RJ, Young HF, Mathern BE. FTY720 reduces inflammation and promotes functional recovery after spinal cord injury. J Neurotrauma. 2009;26:2335–44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19624262.

13: Zhang J, Zhang A, Sun Y, Cao X, Zhang N. Treatment with immunosuppressants FTY720 and tacrolimus promotes functional recovery after spinal cord injury in rats. The Tohoku journal of experimental medicine. 2009;219(4):295–302. https://www.jstage.jst.go.jp/article/tjem/219/4/219_4_295/_article.

14: Di Battista AP, Rhind SG, Baker AJ, Jetly R, Debad JD, Richards D, Hutchison MG. An investigation of neuroinjury biomarkers after sport-related concussion: from the subacute phase to clinical recovery. Brain Injury. 2018;32(5):575-82. https://doi.org/10.1080/02699052.2018.1432892.