Ændringer i hjernens struktur og funktionalitet

Der sker ændringer i hjernens struktur og funktionalitet, når en person får en hjernerystelse. 

To typer celler

I hjernen er der grundlæggende to typer celler: hjerneceller, også kaldet neuroner, og støtteceller, også kaldet gliaceller. Hjernecellerne indgår i et netværk, som er afhængig af, at signaler bliver modtaget og sendt. Sådan bliver hjernens funktioner opretholdt. En hjernecelle består af en cellekrop og en række udløbere. De udløbere, der sørger for, at cellen modtager information fra andre celler, kaldes dendritter. Dendritterne er korte forgreninger. Jo flere dendritter, en celle har, des mere kontakt har denne celle med andre celler. De udløbere, der sender information videre, hedder axoner. Axonerne er lange forlængelser ud fra cellekroppen, som over forskellige afstande bringer information til andre celler ved hjælp af elektriske impulser og kemiske molekyler1. Forskning viser, at en hjernerystelse kan medføre afgørende skade på cellernes struktur. En skade på få neuroner har ingen betydning. Men bliver mange celler skadet, vil det i sidste ende kunne påvirke en persons funktionsniveau.

Axonal skade ved hjernerystelse

Axonerne udgør det, der hedder den hvide substans – både i hjernen og i rygmarven. De samler sig i større eller mindre fiberbundter. Axonerne forekommer i udgangspunktet fleksible pga. deres viskoelasticitet. Viskoelasticitet henviser til, at axonerne indeholder mere tyktflydende væske, og kan deformeres for herefter at vende tilbage til sin oprindelige form. Ikke desto mindre lader axonerne til at blive mindre fleksible, når de bliver udsat for pludselige påvirkninger, f.eks. i tilfælde af et stød eller slag2. De er også opbygget på en måde, som gør dem sårbare over for vridende kræfter3. Derfor er der risiko for, at axoner bliver beskadiget, hvis hovedet bliver påført lineære eller rotationelle, biomekaniske  4.

Cystoskeletal skade

At axonerne bliver beskadiget ved pludselige slag hænger også sammen med de neurometaboliske forandringer, som forekommer hos en person, der har fået en hjernerystelse. En hjernerystelse medfører øget frigivelse af den aktiverende neurotransmitter glutamat. Det resulterer i, at cellen optager mere calcium4. Et forhøjet calciumoptag kan allerede i de første seks timer efter skaden føre til, at axonernes neurofilamenter kollapser. Neurofilamenterne er en afgørende del af axonernes struktur, hvorfor axonerne vil miste deres sammenhængskraft3, 4. 6-24 timer efter skaden kan der desuden forekomme en såkaldt cytoskeletal skade4. En destabilisering af axonernes mikrotubuli, som også er afgørende for axonernes opbygning2. En cytoskeletal skade kan resultere i, at synapser, som er små vesikler med neurotransmitter, bliver isolerede. Det kan også resultere i, at axonet afkobles fuldstændigt. Når et neuron bliver skadet sådan, vil det ikke kunne bevare sin fuldkomne funktionsdygtighed, hvorfor forbindelsen mellem neuronerne bliver svækket4.

Diffus axonal skade

Nogle axoner sender information lokalt til celler, der er i nærheden. Andre axoner strækker sig over relativt lange afstande og forbinder forskellige hjerneområder. F.eks. har vi axoner, der går fra pandeområdet til isseområdet. Alle hjerneområder er i kontakt med hinanden, enten direkte eller gennem nogle få celleforbindelser. Ved pludselige slag vil skade på axonerne forekomme spredt. Det vil sige,  at det ikke kun er det sted, hvor man bliver ramt, der bliver påvirket. Også forbindelserne mellem hjerneområderne kan blive svækkede. Man taler om diffus axonal skade5, som er en bred betegnelse for de mange ændringer, som et axon gennemgår, når det bliver skadet på grund af pludselige slag. Disse ændringer strækker sig fra forstyrrelser af cytoskelettet og lokal hævelse, til når axonerne bliver revet over5. Diffus axonal skade finder særligt sted ved sværere traumatiske hjerneskader, men kan også optræde som følge af en hjernerystelse3. Det er især påvist i de store fiberbundter såsom det, der forbinder højre og venstre hjernehalvdel eller dem, der forbinder de forreste dele af hjernen med de bagerste5.

Undersøgelser viser, at et slag kan få axonet til at ’svinge’ i en bølgelignende formation, indtil det knækker, eller at der kan opstå en række hævelser langs axonet. I nogle tilfælde går sådanne skader over, mens de i andre tilfælde bliver vedvarende4. Hævelserne skyldes højst sandsynligt en ophobning af beta-amyloidprækursorprotein (b-APP)3. Denne opstår som følge af, at forbindelsen mellem neuronerne er blevet ødelagt5. Når axoner hæver, er der større risiko for, at de på sigt vil blive helt afkoblet eller degenereret2.

Muligt at undersøge mennesker

Det er i høj grad dyremodeller, der har givet os viden om, hvordan hjernerystelse påvirker cellernes struktur. Her har det været muligt at simulere hjernerystelse ved at påføre slag af forskellig styrke. Desuden udføres der også in vitro-undersøgelser, der foregår uden for den levende organisme – som oftest i et reagensglas i laboratoriet. Disse har gjort det muligt at simulere de mikrostrukturelle konsekvenser af en hjernerystelse2,3,4. Det er dog nødvendigt at tage forbehold, når resultaterne stammer fra studier, som ikke udføres på mennesker1.

For at få viden direkte fra mennesket har man rettet blikket mod populationer, der oplever væsentligt flere slag mod hovedet end gennemsnitlige borgere – nemlig særligt kontaktsportsudøvere3,4. Samtidig er der sket en række teknologiske fremskridt, herunder videreudviklingen af non-invasive scanningsmetoder, herunder Diffusion Tensor Imaging (DTI), der har muliggjort humane undersøgelser af hjernefibrenes tilstand.

Fraktioneret anisotropi: Skade på hjernens fibre

DTI er en metode, som billedliggør, hvordan vandmolekyler bevæger sig i hjernens hvide substans. Da den er non-invasiv, kan man undersøge vågne, levende mennesker6. Med DTI måler man på fraktioneret anisotropi (FA), der beskriver vandets retning enten langs én eller flere akser. Rationalet bag metoden er, at en spredning af vandet indikerer, at synapser har taget skade, at myelineringen er reduceret, og at der er inflammation i fibrene. Vandmolekylerne vil altså bevæge sig langs én akse, hvis fibrene er ubeskadigede. Men både et forhøjet og et reduceret FA-niveau kan være udtryk for skade på fibrene6,7.

En amerikansk metaanalyse fra 2014, som sammenfatter resultaterne af forskellige scanningsstudier af hjernerystelse, viser, at en hjernerystelse vil medføre akut øget FA-niveau, men mindske FA-niveau på sigt. Samtidig har flest studier fundet enten forøget eller mindsket FA-niveau i pandelappen. Strukturen i den forreste del af hjernen lader altså til at være særlig sårbar over for hjernerystelse7.

I et canadisk DTI-studie af børn og unge med hjernerystelse påviser de, i tråd med metaanalysens resultater, at vandet ikke længere vil løbe langs én akse i fibrene, når en person har fået en hjernerystelse6,7. Og i et andet studie af børn finder man akut, øget FA-niveau i corpus callosum hos hjernerystelsespatienter. Corpus callosum, også kaldet hjernebjælken, er det store fiberbundt, der forbinder hjernens to halvdele. Denne kortvarige stigning ses som udtryk for akutte hævelser på axonerne8,9.

Hvilke symptomer medfører disse strukturelle skader?

Forandringer i hjernens strukturer kan bl.a. resultere i et skadet, kognitivt funktionsniveau. Det kommer eksempelvis til udtryk i form af nedsat koncentrationsevne, langsommere reaktionstider samt forværret opmærksomhed og arbejdshukommelse10. Disse symptomer hænger sammen med den tidligere nævnte axonale skade, som mindsker forbindelsen på tværs af hjerneområder.

Desuden finder flere DTI-studier af børn og unge med hjernerystelse (hhv. 14-199 eller 8-17 år11) frem til en stærk sammenhæng mellem ens FA-niveau og ens symptomer efter hjernerystelse8,9,11. Det lader endda til, at ødelæggelsen af cellestrukturer, udtrykt ved et lavere sub-akut FA-niveau, op til to uger efter skaden, hænger sammen med ens langvarige symptomer 3-6 måneder efter skaden11. Sammenhængen forudsiger på den måde flere og værre symptomer i tilfælde af et lavere, post-akut FA-niveau6. Hertil er det påvist, at skade på hjernens hvide substans kan få konsekvenser for hjernens default-netværk, som er aktiveret, når kroppen befinder sig i en hviletilstand. Det kan resultere i søvnproblemer og forringet opmærksomhed12.

Individuelle forskelle

En anden amerikansk metaanalyse fra 2018 sammenfatter resultaterne af studier om kønsforskelle i forhold til effekten af hjernerystelse10. I den forbindelse har flere studier fundet, at der er forskel på, hvordan mænd og kvinder bliver påvirket af stød mod hovedet. Studier af sportsdiscipliner, hvor kvinder og mænd deltager lige meget, har erfaret, at kvinder har større tendens til at få en hjernerystelse (9,5% vs. 6,4%)13. Samtidig rapporterer kvinder i gennemsnit flere symptomer og i længere tid efter skaden, end mænd gør14,15. I den forbindelse oplever kvinder også ofte større skader på deres kognitive funktionsniveau, bl.a. ved værre koncentrationsbesvær, langsommere reaktionstider og større sproglige udfordringer14. I metaanalysen finder de evidens for, at forskellen skyldes, at mænds og kvinders hjerner adskiller sig fra hinanden både strukturelt og funktionelt10.

I den forbindelse bliver corpus callosum gjort central. Mænds corpus callosum dækker over et større tværgående område end kvinders. Det skyldes, at der hos mænd er et større antal tykke, myelinerede axoner. Omvendt har kvinder flere mindre, ikke-myelinerede axoner. Mændene har altså større fibre, mens kvinderne har flere, mindre fibre på tværs af corpus collusum. Det antyder en bedre forbindelse på tværs af de to hjernehalvdele hos kvinder, men ikke desto mindre er fibrene mere sårbare. Alle de involverede studier understreger, at de største forvridninger i hjernen er målt i corpus callosum, hvorfor dette hjerneområde må antages at være særligt sårbart over for axonal skade efter en hjernerystelse10.

Axoner i hjernens hvide substans er altså mere robuste, når de er myelinerede. Og eftersom myelinering er en proces, som foregår relativt sent i den hvide substans – helt ind i 30’erne – kan man forvente, at børn og unges hjerner vil være mere sårbare over for skade4,6.

Metaanalysen konkluderer, at det er vanskelligt at generalisere og forudsige symptomdannelse og klinisk forløb på tværs af patienter. Forskningen understøtter nemlig, at konsekvenserne af en hjernerystelse vil variere fra en person til den næste, og denne variation kan bl.a. skyldes netop køns- eller aldersforskelle10.

Kilder

1: Purves D, Cabeza R, Huettel S, LaBar K, Platt ML, Woldorff M. Appendix. Principles of Cognitive Neuroscience. 2012;2:539-58. Oxford: Sinauer Associates.

2: Tang-Sommer MD, Patel AR, Baas PW, Smith DH. Mechanical breaking of microtubules in axons during dynamic stretch injury underlies delayed elasticity, microtubule disassembly, and axon degeneration. FASEB Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 2010;24(5):1401-10. https://europepmc.org/article/PMC/2879950.

3: Romeu-Mejia R, Giza CC, Goldman JT. Concussion Pathophysiology and Injury Biomechanics. Curr Rev Musculoskel Med. 2019;12:105–16. https://doi.org/10.1007/s12178-019-09536-8.

4: Giza C & Hovda DA. The new neurometabolic cascade of concussion. Neurosurg. 2014;75(4):24–33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25232881.

5: Johnson VE, Stewart W, Smith DH. Axonal Pathology in Traumatic Brain Injury. Exp Neurol. 2013;245:35-43.

6: Stojanovski S, Nazeri A, Lepage C, Ameis S, Voineskos AN, Wheeler AL. Microstructural abnormalities in deep and superficial white matter in youths with mild traumatic brain injury. NeuroImage: Clinical. 2019;24:116026. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2019.102102.

7: Eierud CC, Craddock C, Fletcher S, Aulakh M, King-Casas B, Kuehl D, LaConte SM. Neuroimaging after mild traumatic brain injury: Review and meta-analysis. NeuroImage: Clinical.2014;18:283-94.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221315821300168X?via%3Dihub.

8: Mayer AR, Hanlon FM, Ling JM. Gray matter abnormalities in pediatric mild traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2015;32:723–30.

9: Wilde EA, McCauley SR, Hunter JV, Bigler ED, Chu Z, Wang ZJ, et al. Diffusion tensor imaging of acute mild traumatic brain injury in adolescents. Neurology. 2008;70:948–55.

10: Solomito MJ, Reuman H, Wang DH. Sex differences in concussion: a review of brain anatomy, function, and biomechanical response to impact. Brain Injury. 2018:33(2):105-10. https://doi.org/10.1080/02699052.2018.1542507.

11: Ware AL, Shukla A, Goodrich-Hunsaker N, Lebel C, Wilde EA, Abildskov TJ, Bigler ED, Cohen DM, Mihalov LK, et al. Post-acute white matter microstructure predicts post-acute and chronic post- concussive symptom severity following mild traumatic brain injury in children. NeuroImage: Clinical. 2020;25:102106. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2019.102106.

12: Lyer KK, Zalesky A, Barlow KM, Cocchi L. Default mode network anatomy and function is linked to pediatric concussion recovery. Annals of Clinical and Translational Neurology. 2019;6(12):2544-54.

13: Kerr ZY, Collins CL, Mihalik JP, Marshall SW, Guskiewicz KM, Comstock RD. Impact locations and concussion outcomes in high school football player-to-player collisions. Pediatrics. 2014;134(3):489-96. doi:10.1542/peds.2014-0770.

14: Broshek DK, Kaushik T, Freeman JR, Erlanger D, Webbe F, Barth JT. Sex differences in outcome following sports-related concussion. J Neurosurg. 2005;102(5):856–63. doi:10.3171/ jns.2005.102.5.0856.

15: Covassin T, Elbin R. The female athlete: the role of gender in the assessment and management of sport-related concussion. Clin Sports Med. 2011;30(1):125–31. doi:10.1016/j.csm.2010.08.001.